Microbiota intestinale e cervello: l’esplorazione di una comunicazione inaspettata

Elaine Hsiao ricercatrice presso CALTHEC, California Institute of Technology, USA, presenta a Malmö, Svezia, il suo lavoro e i risultati delle ricerche sul tema Microbiota e Salute.

La dr.ssa Hsiao esordisce con un po’ di numeri con cui abbiamo già preso un po’ di familiarità in post precedenti. Il numero dei microrganismi, batteri, virus e protozoi che ospitiamo è dieci volte il numero delle nostre cellule. Nell’intestino umano vivono centinaia di trilioni di batteri appartenenti a oltre diecimila specie, equivalenti a una massa stimata tra 0,9 e 2,7 chilogrammi (il cervello di un essere umano adulto pesa tra 1,3 e 1,4 Kg). La stragrande maggioranza di essi non è patogena. Questa quantità e varietà di microbi svolge funzioni da lungo tempo conosciute:

• ·      Da’ un contributo alla digestione e al metabolismo energetico
• ·      Regola il sistema immunitario, modulando infiammazione e immunosoppressione
• ·      Condiziona la nostra risposta ai farmaci

Considerando queste funzioni, si capisce l’importante ruolo che i microrganismi intestinali svolgono nella suscettibilità alle malattie. Tuttavia, studi più recenti indicano che i microbi commensali si sono evoluti con noi per svolgere anche un ruolo nello sviluppo e funzionamento del nostro cervello. Tali ricerche sono condotte colonizzando topi “germ-free” (cioè totalmente privi di microbi) con i microrganismi che si vogliono studiare. In questo modo è stato possibile evidenziare il ruolo dei batteri commensali nella regolazione di svariati comportamenti complessi tra i quali ansia, apprendimento e memoria, appetito e sazietà.

Come fa un microbo che vive nell’intestino a influenzare lo stato di salute o malattia del cervello? L’intestino è dotato di un sistema nervoso proprio, il sistema nervoso enterico, che è costituito da milioni di neuroni in grado di comunicare tra loro attraverso le stesse molecole utilizzate dalle cellule del cervello. I microbi che vivono nell’intestino possono influenzare il funzionamento del sistema nervoso enterico e possono avere effetti sul comportamento, per esempio sul livello di ansia e sul comportamento sociale, come dimostrano alcuni studi sui topi.

Tre sono i meccanismi finora noti con cui il microbiota intestinale influenza il funzionamento del cervello:

Il primo è un meccanismo diretto che consiste nell’attivazione del nervo vago il quale mette in contatto le cellule dell’epitelio intestinale con le cellule della parte posteriore del cervello. Attraverso questa via il batterio Lactobacillus rhamnosus influenza comportamenti depressivi nei topi. Per esempio, la sua presenza in topi sottoposti a stress determina un minor numero di sintomi depressivi. Tale effetto è invece assente se il nervo vago è stato resecato.

Il secondo è un meccanismo indiretto che passa per l’attivazione del sistema immunitario. Circa l’80% delle cellule immunitarie risiede nell’intestino (quindi l’intestino è l’organo del nostro corpo in cui è maggiore l’esposizione del sistema immunitario ai microrganismi e ad altri elementi estranei). I batteri intestinali possono attivare le cellule del sistema immunitario determinandone la proliferazione e possono quindi incidere sull’attività del sistema nervoso. Sappiamo che anormalità nel sistema immunitario giocano un ruolo in vari disordini neurologici, perciò si è testato il potenziale ruolo dei batteri in individui affetti da tali patologie. La Hsiao porta ad esempio la sclerosi multipla dei topi e spiega che gli animali trattati con Bacteroides fragilis resistono meglio alla malattia. Se però blocchiamo l’azione di un particolare tipo di cellule T regolatorie, lo stesso batterio non sortisce alcun beneficio. Ciò dimostra che il batterio in questione interagisce con queste particolari cellule del sistema immunitario.

La terza modalità di interazione si realizza attraverso l’attivazione del sistema endocrino intestinale. Nell’intestino esistono cellule endocrine [cioè capaci di produrre sostanze in grado di portare messaggi ad altre cellule e/o organi] che producono neuropeptidi e neurotrasmettitori. I microbi sono in grado di modificare i livelli di queste molecole prodotti dalle cellule endocrine dell’intestino. Gli stessi microbi intestinali poi producono metaboliti neuroattivi che, una volta raggiunto il circolo sanguigno, possono influenzare il funzionamento del cervello. Questa via di comunicazione è stata testata in topi che presentavano sintomi di tipo autistico: un trattamento con Bacteroides fragilis ha corretto anormalità centrali della malattia come, per esempio, il deficit di comunicazione.

E il cervello influenza il microbiota intestinale? Nei topi sì. In animali sottoposti a qualche tipo di stress il microbiota si modifica. Perciò è legittimo chiedersi qual è la relazione tra microbiota intestinale e salute del cervello. L’idea di curare il cervello agendo sui batteri intestinali non è utopica ma occorreranno molti studi prima che possa essere realizzata, in particolare sarà necessario studiare i ruoli svolti dai differenti microrganismi e anche chiarire le relazioni di causa-effetto tra quei batteri e determinate patologie. Si spera così di poter sviluppare nuove terapie. Utilizzare i batteri al posto di terapie più invasive per la cura, per esempio, di depressione, sclerosi multipla e autismo presenterebbe vari vantaggi. Per esempio, attraverso la stabilizzazione di una comunità di batteri, gli effetti della terapia potrebbero durare più a lungo. Inoltre, vista la relativa facilità di manipolazione ed eliminazione dei microbi, il microbiota “curativo” potrebbe essere prontamente modificato per migliorarne il funzionamento.

Meteorismo… ma perché????

I gas che si formano nel nostro intestino sono fonte di disagio e, cosa ben più importante, arrivano a condizionare le scelte alimentari inducendoci a evitare gli alimenti che, crediamo, possono causarne la formazione. Tali scelte alimentari però possono rivelarsi in contrasto con le Linee Guida dell’Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN): più legumi e tanta frutta e verdura, e cereali integrali per raggiungere la quota minima di 25 grammi di fibra al giorno raccomandata da EFSA (Agenzia Europea per la Sicurezza Alimentare) e OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità). Gli alimenti naturalmente ricchi di fibra dovrebbero caratterizzare quotidianamente la nostra alimentazione perché essa sia preventiva di alcune importanti malattie cronico-degenerative, del diabete di tipo 2, delle malattie cardiovascolari, e protettiva per esempio nei confronti di alcune malattie dell’intestino. Peccato che i vegetali siano proprio una delle fonti di quelle molecole che possono determinare la formazione dei gas e quindi la necessità di… espellerli. Quando e perché si formano gas nel nostro intestino lo illustra in modo efficace il podcast video di George Zaidan del MIT (Massachusetts Institute of Technology).

Come si producono i gas nel nostro intestino, e perché i gas espulsi hanno odori diversi? La spiegazione è nella fermentazione. Il nostro intestino funziona come un fermentatore in cui si produce, per esempio, la birra. All’interno del fermentatore per la birra, dei funghi (ossia i lieviti), trasformano acqua e materiale vegetale morto in birra.

Qualche chiarimento. Per ottenere energia, noi mangiamo e introduciamo ossigeno. Questo processo che ha luogo nelle nostre cellule si chiama respirazione. Anche il lievito assume energia attraverso il cibo ma lo fa in assenza di ossigeno e questo processo si chiama fermentazione. Una differenza sostanziale tra respirazione e fermentazione sono i sottoprodotti. Noi, attraverso la respirazione, produciamo anidride carbonica e acqua, mentre i lieviti con la fermentazione fanno anidride carbonica e alcol.

Allora, cosa c’entra la fermentazione con noi? La risposta è nella simbiosi: la comunità di batteri (il microbiota) che vive dentro di noi sa fare la fermentazione e lavora incessantemente nel fermentatore portatile che possediamo, il nostro intestino. Al suo interno ci sono dieci volte più batteri che cellule nel nostro intero corpo. Noi, come ospiti di questa ingente popolazione di batteri, siamo anche portatori di biodiversità, poiché i batteri che vivono nel nostro intestino appartengono a centinaia di specie differenti, capaci ognuna di fare, “biochimicamente” parlando, cose differenti. Il nostro intestino fornisce ai batteri un ambiente protetto, a temperatura constante, un luogo ideale per vivere e riprodursi, dove c’è ampia disponibilità di cibo.

Veniamo dunque alla relazione tra alimentazione e produzione di gas. Per quanto efficiente nel digerire il cibo consumato, il nostro corpo non può demolire e assimilare composti chimici come cellulosa, pectina, alcuni tipi di amido e di zuccheri complessi. I nostri batteri intestinali invece ne sono capaci. Così, mentre i lieviti della birra fermentano lo zucchero, i batteri nel nostro intestino fermentano tutto quello che noi non siamo in grado di digerire. I principali sottoprodotti della fermentazione attuata dai batteri intestinali sono molecole chiamate acidi grassi a catena corta (e non l’alcol, come nel caso dei lieviti della birra) che noi possiamo utilizzare: meravigliosamente, le squadre di batteri intestinali trasformano molecole che non potevamo digerire in qualcosa che invece siamo capaci di assimilare e trasformare in energia. Significa che senza quei batteri quella quota di energia andrebbe perduta.

Fermenta questo, fermenta quello… tra i sottoprodotti si formano anche tanti gas, e non solo il biossido di carbonio che è inodore, ma anche gas dagli odori caratteristici come l’acido solfidrico dal caratteristico odore di uova marce, il solfuro di metile con odore di cavolo, o anche il metantiolo dall’odore di cavolo marcio. Tutto dipende da quello che ingeriamo. In generale, mangiando cibi contenenti maggiori quantità di composti indigeribili, i vegetali appunto, produciamo più gas. Ma ognuno di noi ha la sua unica combinazione di batteri intestinali per specie e quantità (tale unicità è comparabile solo con quella delle impronte digitali), ed essendo ogni tipo di microrganismo capace di metabolizzare in modo diverso la varietà di molecole indigerite nell’intestino, è impossibile prevedere quali gas saranno prodotti. Dice George Zaidan: “Come in una scatola di cioccolatini assortiti, il meteorismo è una continua fonte di sorprese”!

Gas a parte, gli effetti benèfici di un microbiota bilanciato e sano sono:

• ·      contributo alla digestione
• ·      produzione di alcune vitamine
• ·      protezione della mucosa intestinale
• ·      funzione immunitaria

Con un’alimentazione corretta sfamiamo l’assortimento più favorevole di microrganismi perché essi svolgano queste funzioni. In assenza di un microbiota ben assortito siamo, per esempio, più vulnerabili alle infezioni da parte di batteri “cattivi”. Quando la dieta non è sufficiente a tenere sotto controllo questi batteri “cattivi”, come ad esempio il Clostridium difficile, la soluzione potrebbe essere un trapianto, quasi un trasloco! La combinazione favorevole di microrganismi di un individuo può essere trasferita nell’intestino di un’altra persona che ne sia priva: si chiama trapianto di feci. Per ora una terapia utilizzata solo in ambito di ricerca, il trapianto di feci si è rivelato efficace per risolvere infezioni da Clostridium difficile contro cui gli antibiotici erano inefficaci. A causa di questo microrganismo, negli USA ogni anno muoiono 14.000 persone. Per comprendere il valore economico di tale trattamento se diventasse di routine, si pensi che per combattere l’infezione da Clostridium difficile, particolarmente pericolosa per gli anziani e contratta di solito durante un ricovero in ospedale, in Europa si stima si spendano circa 3 miliardi di euro ogni anno (http://www.fadoi.org/allegato_news/246_1_FADOI_Clostridium_Editoriali_Epidemiologia.pdf)

Per incentivare e studiare il trapianto di feci, presso il MIT esiste una “banca della cacca” senza scopi di lucro (il progetto si chiama Open Biome) che raccoglie feci da donatori sani selezionati, e ne spedisce ai medici estratti pieni di batteri che saranno trapiantati in pazienti privi della combinazione più salutare di microrganismi intestinali.

Tornando all’alimentazione e al tema del podcast presentato qui, è importante ricordare che le cause della formazione di gas intestinali sono molteplici, e che è scorretto pensare che ci si debba astenere dai cibi ad alto contenuto di fibre per prevenire il gonfiore. Infatti, tra i cibi sconsigliati per chi soffre di meteorismo ce ne sono tanti che di fibre non ne contengono affatto, come per esempio gli insaccati, certi tipi di formaggi e i dolci.

In coda a questo post inserisco un esempio di cosa potremmo mangiare in un giorno per avvicinarci ai 25 grammi di fibra, scegliendo verdura e frutta di stagione, e considerando l’indicazione (LARN 2014) per porzione di 200 grammi di ortaggi (intesi crudi al netto degli scarti, oppure cotti) o di 80 grammi di insalata:

• Pane integrale con miele e/o marmellata 100 g, fibra c. 5,7 grammi
• Broccolo 200 g, fibra c. 6,2 grammi
• Insalata (verdura a foglia cruda) 80 g, fibra c. 1,7 grammi
• Pasta di semola 80 g, fibra c. 2,1 grammi
• Pasta integrale 80 g, fibra c. 9,2 grammi
• Mela con buccia fibra c. 2,6 grammi
• Pera sbucciata fibra c. 3,8 grammi

Fibra totale con pasta bianca: 22,1 grammi; fibra totale con pasta integrale: 29,2 grammi; con 150 g di lenticchie, che da sole apportano c. 12 grammi di fibre, sorpassiamo di parecchie unità la quantità raccomandata. Le indicazioni che si possono trarre da questo esempio sono chiare: consumando più volte a settimana prodotti confezionati con farina di frumento integrale e legumi, raggiungiamo facilmente l’obiettivo indicato dai ricercatori della nutrizione. Per quanto riguarda il meteorismo, nei prossimi post torneremo su questo tema in difesa delle fibre e del loro contributo alla nostra buona salute.

UN SOLO OROLOGIO PER TE E I TUOI MICROBI di Lisa D. Chong

Questa volta non un podcast audio o video ma la traduzione del riassunto che Lisa D. Chong fa dei risultati di Thaiss e colleghi apparsi su Cell.

"Lo sconvolgimento dei nostri ritmi circadiani aumenta il rischio di sviluppare il diabete, il cancro e le malattie cardiovascolari. Gli scienziati però non riescono a spiegare del tutto questo fenomeno. Thaiss e colleghi ora riferiscono su Cell che le condizioni che causano il jet lag modificano la composizione e l'attività dei microbi intestinali nei topi, e ciò può portare a sviluppare malattie metaboliche. La composizione del microbiota intestinale non fluttuava più nel corso della giornata in topi con i ritmi circadiani stravolti, ma la somministrazione di cibo ad un ritmo normale o il trapianto di microbi intestinali da topi normali ripristinavano le oscillazioni. Topi normali che avevano ricevuto trapianti di microbi intestinali da persone con jet lag o da topi che avevano subito una modificazione nel ritmo giorno-notte aumentavano di peso e sviluppavano i sintomi della malattia metabolica."

Science 14 November 2014: 823 . [DOI:10.1126/science.346.6211.823-a]

Obesità infantile e antibiotici: nel microbioma intestinale forse una spiegazione

La discussione tra Tim Spector e Nicholas Finer, mediata dalle domande di Ian Sample (Guardian) e Nicola Davis (Observer), scaturisce dall’uscita su JAMA Pediatrics di un articolo che conferma la relazione tra obesità nei bambini e utilizzo di antibiotici nei primi due anni di vita: bambini che hanno assunto antibiotici per quattro o più volte durante i primi due anni hanno un rischio maggiore del 10% di diventare obesi all’età di cinque anni. La discussione offre inoltre ai due interlocutori l’occasione per raccontare qualcosa sul microbioma intestinale e i suoi possibili effetti sulla nostra salute.

Nicholas Finer, endocrinologo e esperto di obesità di University College London Hospitals commenta che la relazione obesità-antibiotici potrebbe contribuire a spiegare la velocità con cui si è diffusa l’attuale epidemia di obesità. Il fattore “stile di vita” (diminuzione dell’attività fisica, aumento dell’introito calorico), difficilmente può spiegare la rapidità della diffusione della condizione. I risultati di studi come questo richiamano l’attenzione su un altro possibile fattore ambientale, il microbioma intestinale e i suoi effetti sul bilancio energetico e sul metabolismo energetico. Nel complesso si può pensare a un meccanismo per cui i batteri alterano il metabolismo energetico, e aumentano l’efficienza con cui utilizziamo il cibo che mangiamo come fonte di energia.

Uno dei messaggi da portare a casa è che certamente occorre essere prudenti nell’uso di antibiotici. Secondo il professor Finer, al momento la cosa più giusta da fare se abbiamo il caso di un bambino che deve assumere molti cicli di antibiotici a causa di infezioni ricorrenti (per esempio, di polmonite), è monitorare successivamente quel bambino relativamente al rischio di sviluppare l’obesità.

Tim Spector, professore di epidemiologia genetica al King's College di Londra e direttore del TwinsUK Registry trova in questo contributo la conferma dell’ipotesi avanzata nel 2009 da Martin Blaser (autore del libro “Missing Microbes”, i “Microbi scomparsi”) per cui negli USA è possibile, stato per stato, correlare la prescrizione di antibiotici con i tassi di obesità. Ed è possibile seguire le modificazioni nel numero di obesi in parallelo con l’uso di antibiotici. La stessa correlazione è stata osservata anche a Bristol: assunzione di antibiotici e aumentato rischio di obesità infantile.

L’assunzione di antibiotici è qualcosa di totalmente nuovo nella storia della nostra evoluzione, ci fa notare Spector. I primi tre anni della nostra vita servono per costituire il nostro microbioma da zero fino alla situazione adulta in cui dovremmo avere il microbioma perfetto che contribuisce alla nostra immunità. Privi del nostro microbioma intestinale moriremmo, poiché quei microbi sono essenziali per contrastare le infezioni, per produrre alcune vitamine, e condizionano il modo in cui digeriamo quello che mangiamo. Negli ultimi quaranta e cinquant’anni abbiamo somministrato di routine antibiotici senza pensare ai loro possibili effetti collaterali. Per il nostro microbioma, che si è evoluto con noi per milioni di anni, i trattamenti con antibiotici rappresentano un ripetuto fall-out nucleare. La teoria ci dice che tra le conseguenze di una tale devastazione del microbioma ci sono modificazioni del nostro metabolismo e del funzionamento del nostro sistema immunitario. Questa distorsione, che noi non comprendiamo, porta a un aumento dell’obesità. Gli esperimenti sui topi mostrano che, a due o tre mesi dal trattamento con antibiotici, il nostro microbioma è per lo più ristabilito, ma gli effetti dello sconvolgimento del microbioma nel nostro corpo permangono e i topi continuano a guadagnare peso.

Ribadendo che l’obesità ha tante cause, Spector rileva che siamo rimasti bloccati all’idea che quello che conta è il numero di calorie che introduciamo. Non consideriamo che rispetto al passato a essere totalmente cambiato è il “terreno” su cui il nostro metabolismo funziona. Spector porta ad esempio un giardino. Possiamo pensare che l’unica cosa che lo fa crescere bene sia il fertilizzante, e non consideriamo che usando massicce quantità di pesticidi o modificando il terreno in vari modo si altererà la capacità produttiva di quel giardino.

Occorre far passare il messaggio che quello che mangiamo fa la differenza dentro di noi, che influisce sul metabolismo e che attraverso il cibo che consumiamo possiamo modificare il metabolismo. Allora possiamo aiutare le persone a pensare di più al cibo che si mettono nello stomaco motivandole con un meccanismo preciso, come nell’esempio del giardino. Questo approccio potrebbe essere più efficace che continuare a contare le calorie e a colpevolizzare chi ingrassa. Il motivo del sovrappeso potrebbe risiedere nella disorganizzazione dei microbi e nel fatto che il loro assetto è totalmente diverso da quello dei nostri nonni. Di conseguenza, una volta compreso che esistono questi collegamenti tra microbi e cibo, possiamo iniziare a pensare di modificare la situazione e, nel caso, per esempio, degli antibiotici di assumerne meno.

Questo tema del microbioma, non deve creare confusione. Non si tratta di ancora un altro messaggio oltre a quello di consumare una dieta diversificata che includa verdura e frutta in abbondanza. Quello che si aggiunge è la spiegazione del perché è meglio consumare quel tipo di dieta, perché essa aumenta la diversità dei nostri microbi. Le persone malate, i diabetici e gli obesi hanno microbi meno diversificati in termini di capacità di esplicare funzioni, creare reti e esprimere vie metaboliche. Una situazione di questo tipo è in generale considerata negativa. Nei topi si è visto che alterando la dieta, offrendogli meno grassi e zuccheri e più fibre, si migliora la diversità del microbioma. La speranza è che tali modificazioni migliorino la salute nell’uomo.

Nicholas Finer non ha dubbi sull’importanza della nuova prospettiva aperta dagli studi sul microbioma. Rammenta come si è già dimostrato che modificando i batteri si modifica il metabolismo del colesterolo, e come esistano associazioni con le malattie delle arterie come l’aterosclerosi. Cita poi i lavori che collegano i batteri con l’infiammazione e la permeabilità dell’intestino. Tuttavia, sostiene che occorra continuare a pensare che cambiamenti ambientali, per esempio quanto mangiamo, la densità di energia del cibo che introduciamo, l’attività fisica, siano fattori importanti

La discussione poi tocca il tema della chirurgia bariatrica. Quest’operazione, sui cui risultati positivi i due professori concordano, ha tra i tanti effetti anche quello di modificare drammaticamente il microbioma intestinale. Lo studio di queste modificazioni potrebbe portare in futuro a pianificare interventi di alterazione del microbioma senza dover operare chirurgicamente per ottenere gli stessi risultati positivi.

In conclusione, nella confusione dei messaggi nutrizionali discordanti e contraddittori che hanno circolato negli ultimi 30 o 40 anni, Nicholas Finer e Tim Spector concordano che lo studio del microbioma intestinale e dei suoi rapporti con l’ambiente potrebbe portare alla comprensione del perché qualcuno risponde a una dieta bassa in grassi, altri a una dieta alta in fibre, altri ancora a una dieta bassa in carboidrati. Questo è il lavoro cui contribuirà per esempio il British Gut Project che invita le persone a iscriversi pagando 60 sterline per avere i propri microbi analizzati e scoprire come cambiamenti nella dieta influiscono sui microbi. Perché quello che sappiamo di sicuro è che i nostri microbi sono molto differenti e le nostre risposte a diete differenti sono altrettanto diverse. 

Podcast ascoltabile e scaricabile da: http://www.theguardian.com/science/audio/2014/oct/06/antibiotics-obesity-gut-microbes-disease-podcast